张松因暗通刘备，谋取益州之事泄漏，被刘璋斩首，刘璋又命益州各地关戍，不许刘备通过。

刘备大怒，杀掉刘璋派驻白水关（今四川广元东北，益州北边门户）的大将杨怀、高沛，将其军队据为己有，并进据涪城（今四川绵竹东北），向刘璋发动进攻。次年五月，刘璋派大将刘璝、冷苞、张任、邓贤等率兵迎击，皆被刘备杀败，刘璝等退保绵竹（今属四川）。刘璋又派护军李严、费观到绵竹督诸军抵抗，李、费二人却率众投降刘备。刘备军势更盛，分军四下平定附近属县。刘璝、张任等又退守雒城（今四川广汉），刘备进军追击，杀死张任，围攻雒城。

因攻雒城不能下，于是命镇守荆州的诸葛亮等沿江西进，共取益州。建安十九年，诸葛亮与大将张飞、赵云沿江而上，攻克益州巴东郡（今四川奉节东），随后张飞、赵云分兵二路，攻占江阳（今四川泸州）、犍为（今四川彭山）、巴西（阆中，今属四川）、德阳（今四川遂宁）等地。

一年以后刘备终于占领雒城。诸葛亮、张飞、赵云等率军与刘备会师，进围成都（今属四川）。刘备遣从事中郎简雍入成都劝降。时城中有精兵三万，粮食可用一年，军民准备誓死抗战。但刘璋无心再战，于是开城投降。刘备进入成都，将刘璋迁回自己的大本营荆州，自领益州牧。于是，刘备占据益州，为后来建立蜀汉政权打下了基础。

局势暂时明朗。

建安十六年，曹操下令都监铜雀台。

建安十七年春。

建安十七年，曹操回去业郡，把长安交给夏侯渊，任命他为护军将军，督关中众将。

夏侯渊首先击败“南山刘雄”。凉州将梁兴在蓝田，曹操命令夏侯渊继续进击，夏侯渊在鄠斩梁兴，被封为博昌亭侯。

建安十七年（212）五月，卫尉马腾被曹操处死，并“夷三族”。

马超暴怒，举兵南下，一举攻下今青海、四川，自立为建国侯。

以勇力入募州郡，为军从事。后拜军司马，以功迁偏将军、征西将军，率军常屯于汧（古水名，渭河支流，今名千河）。陇（山名，六盘山南段之别称）之间，成为凉州较为强大的一股力量。后与凉州另一割据势力韩遂结仇，相攻不已。

曹操开始对关中用兵。三月，曹操遣司隶校尉锺繇率大将夏侯渊以讨伐汉中（治南郑，今陕西汉中东）张鲁为名进兵关中。关中马超、韩遂、杨秋等十部心生疑惧，一时俱反。曹操立即派大将曹仁进攻关中，马超等人屯据潼关。七月，曹操率大军亲征关中。九月，大破关中诸军，马超、韩遂逃至凉州，杨秋逃至安定（治临泾，今甘肃镇原南）。十月，曹操进军安定，杨秋投降，关中地区基本平定。

此时崔琰被丁仪陷害，崔琰亡。

据史书记载：“琰尝荐钜鹿杨训，虽才好不足，而清贞守道，太祖即礼辟之。后太祖为魏王，训发表称赞功伐，襃述盛德。时人或笑训希世浮伪，谓琰为失所举。琰从训取表草视之，与训书曰：“省表，事佳耳！时乎时乎，会当有变时。”琰本意讥论者好谴呵而不寻情理也。有白琰此书傲世怨谤者，太祖怒曰：“谚言‘生女耳’，‘耳’非佳语。‘会当有变时’，意指不逊。”於是罚琰为徒隶，使人视之，辞色不挠。太祖令曰：“琰虽见刑，而通宾客，门若市人，对宾客虬须直视，若有所瞋。”遂赐琰死。”

自此天下人逐渐清楚，曹操已打定主意，挟天子以令诸侯。